Biologi

Gammal idé, ny anpassning av biologi
Biologi är inte nytt; utveckling av humant tillväxthormon, insulin och stimulerande medel för röda blodkroppar inträffade för årtionden sedan, men målen har ökat exponentiellt med ny genetisk information och ny förståelse för subcellulära kaskader och sjukdomsprocesser. Vetenskapliga områden som används för att utveckla biologiska läkemedel inkluderar genomik och proteomik, såväl som mikroarray, cellkultur och monoklonala antikroppsteknologier.

Ökad kunskap om genetik och cellprocesser leder till potentiella nya biologiska (och läkemedels-) mål vid varje steg i proteinproduktionsprocessen. Detta leder till nya terapier, som i sin tur leder till ny förståelse för sjukdomar.

Biologics har identifierat nya mål för behandling av anemi, cystisk fibros, tillväxtbrist, diabetes, hemofili, hepatit, könsvårtor, transplantationsavstötning och cancer. Biologi förutsäger genetisk benägenhet för sjukdomar som Parkinsons sjukdom. Biologiska läkemedel utan läkemedel inkluderar odlade vävnader och immunsystemsdämpande medel för transplantation och tillväxtfaktorer för vävnadsrekonstitution för att behandla tillstånd som diabetiska fotsår.

Precis som med småmolekylära läkemedel är forskning och utveckling av biologiska läkemedel dyrt och riskabelt och slutar ofta i misslyckande. Medan läkemedelsföretagen inriktar sig på de vanligaste sjukdomarna och tillstånden, har biotekniken tenderat att rikta sig mot mer svårbehandlade populationer som skulle vara för små för att läkemedelsföretagen skulle kunna ta igen kostnader för läkemedelsutveckling. Ändå är nyare biologiska läkemedel också inriktade på utbredda sjukdomar, med djupgående konsekvenser: ett läkemedel som kostar $20,000 per år som är användbart för 1 person av 100,000 har mycket mindre effekt på en hälsoplans kostnad struktur än ett 5 ${10}}per år läkemedel som är användbart för 1 av 100 personer.

Många av nästa storfilmer kan mycket väl vara biologiska läkemedel. Två antidiabetiska läkemedel, Symlin (pramlintideacetat) och Exenatid (syntetiskt exendin-4), uppfyller definitionen av ett biologiskt läkemedel. Det gör även de monoklonala antikropparna och TNF-hämmarna, såväl som angiogeneshämmare - som det nyligen släppta Avastin (bevacizumab) och Erbitux (cetuximab).

Organiska ursprung av biologiska ämnen
För närvarande finns det inget enkelt sätt att definiera alla läkemedel som rapporteras vara biologiska. Det finns flera fraktioner som vill definiera biologiska läkemedel på olika sätt. Vissa skulle tillämpa en strikt definition av biologiska läkemedel som dikterar att dessa produkter delar två kritiska egenskaper som skiljer deras fysiska sammansättning från kemiskt framställda läkemedel: endast levande system kan producera dem, och biologiska läkemedel är relativt stora molekyler, med en inneboende heterogen struktur som kan innehålla hundratals aminosyror.

Vissa grupper skulle utöka definitionen av biologiska läkemedel till att omfatta alla ämnen som består av organiska molekyler, oavsett hur små de är. Ytterligare andra anser att alla biologiskt härledda produkter kan kallas biologiska, och ännu fler tycker att vilken komplex molekyl som helst - oavsett hur den tillverkas - borde vara i denna klass. Andra skulle inkludera ämnen som skapas i andra organismer men som inte är särskilt komplexa, såsom östrogenhormoner som extraheras från dräktig stourin (Premarin).

Oavsett vilken definition som används kommer den sannolikt att behöva ändras när nya produkter släpps ut på marknaden. Med några få undantag kommer denna artikel att använda definitionen att biologiska läkemedel skapas av antingen en mikroorganism eller däggdjurscell och är stora komplexa molekyler, varav de flesta är proteiner eller polypeptider.

Tillverkningsprocessen av kemiska läkemedel är relativt väl definierad, vilket gör att dessa läkemedel kan produceras i enhetliga stora kvantiteter. Biologiska produkter har dock en komplex produktionsprocess som tenderar att ge små kvantiteter. Det är svårt att skala upp biologiska läkemedel från laboratoriekvantiteter som används för tidig analys och prekliniska tester till större partier och bibehålla produktens renhet och batch-till-batch-ekvivalens.

Biologiska ämnen är ofta extremt känsliga för fysikaliska förhållanden (temperatur, skjuvkrafter, kemisk fas och ljus) och enzymatisk verkan. De kräver vanligtvis komplexa bioanalyser för batchfrisättning och stabilitetsbedömning, snarare än kemiska tester för identitet och renhet.

Hur de fungerar med biologi
Det terapeutiska målet för ett biologiskt läkemedel är alltid en gen eller ett protein. Det faktum att genetisk information avkodas på liknande sätt bland alla celler, oavsett art, gör att människor kan studera genfunktion i maskar eller zebrafiskar.

Rekombinant DNA, en viktig process för att producera biologiska läkemedel, kräver att man isolerar DNA från mänskliga celler och eventuellt modifierar det DNA-segmentet, sätter in det i bakterier eller en däggdjurscell och får den organismen eller cellen att uttrycka det. Flera steg är inblandade i utvecklingsprocessen: lokalisering av gener som kodar för proteiner, kloning av gener, reproducering av proteinerna som är associerade med generna, bestämning av proteinernas roll i sjukdomsprocessen och sedan utveckling av en potentiell terapi.

Alla nya proteiner som identifieras genomgår en serie cellbaserade analyser som ger information om hur ett specifikt protein förändrar en biologisk process. Bioanalyser för att bestämma styrka använder biologiska indikatorer för levande organismer eller vävnader. Dessa kan inkludera cellbaserade vävnadskulturer, mikroarray-expressionsteknologi, knockout-djurmodeller, transgena djurmodeller och antisens- eller antikroppsteknologi (t.ex. diagnostisk antikroppskarakterisering).

Det finns en större potential för immunreaktioner mot biologiska läkemedel än mot kemiska läkemedel. Molekylerna i kemiska läkemedel är för små för att betraktas som immunogena och är i allmänhet inte igenkända av immunsystemet som "inkräktare". Med biologiska läkemedel, beroende på läkemedlet, kan det mänskliga immunsystemet snabbt identifiera molekylen och sedan montera ett immunsvar för att rensa bort en stor molekyl som det betraktar som en främmande substans. Detta kan förstöra - eller i sällsynta fall öka - aktiviteten hos bioläkemedlet.

Nästan alla biologiska läkemedel kan inducera produktionen av antikroppar, även om de flesta antikroppar har godartade kliniska konsekvenser. Antikropparna kan orsakas av små kontaminerande fragment, kontakt med patientens serum eller enzymatiska kaskader efter dosering.

Komplex tillverkning av biologiska produkter
De biologiska makromolekylernas bräcklighet och känsligheten hos de levande celler som producerar biologiska ämnen ger komplexa tillverkningskrav för fermentering, aseptisk bearbetning, lagring och testning. Även om den aktiva ingrediensen i ett kemiskt läkemedel vanligtvis är en unik molekyl som är föremål för väletablerade analytiska tester, för biologiska läkemedel är den aktiva komponenten ofta en del av en stor makromolekyl. Den makromolekylen är i sin tur en modifiering av det ursprungliga proteinet eller polypeptiden och andra biologiska substanser som kanske inte är tydligt karakteriserade. Protein- och polypeptidprodukter kan innehålla variabla komplex, vilket innebär att de har varierande antal identiska komponenter i molekylerna. Biologiska läkemedel kan också ha skillnader i deras ytsocker (glykosylering) eller veckningsmönster, beroende på hur de produceras. Med biologiska läkemedel finns det också potential för mikrobiologisk kontaminering av utgångsmaterialen.

Eftersom biologiska läkemedel ofta är heterogena i de närvarande molekylerna och/eller polypeptiderna, har de en föroreningsprofil som beror på - och kan variera med - de processer som används för att tillverka och testa varje batch. Med biologiska läkemedel måste proteinblandningen definieras, och det aktiva medlet och stödmedlen måste karakteriseras. Produkten behöver med andra ord inte vara homogen om det biologiska verkar via en molekylgrupp. Blod, till exempel, är ett biologiskt ämne (enligt US Food and Drug Administrations klassificering) som inte består av en enda enhetlig molekyl.

Detta innebär inte att det saknas kvalitetskontrollåtgärder för biologisk tillverkning; faktiskt, precis tvärtom är sant. En typisk tillverkningsprocess för ett kemiskt läkemedel kan innehålla 40 till 50 kritiska tester. Processen för ett biologiskt läkemedel kan innehålla 250 eller fler. Biologisk produktion använder specialiserade processer som inte alltid liknar anläggningar, maskiner eller utrustning som används för att producera kemiska läkemedel. Byggnation och validering av nya anläggningar är oproportionerligt dyrt och även tidskrävande. Detta hjälper till att förklara den globala bristen på biotillverkningskapacitet och kostnadsskillnaden mellan biologiska och kemiska läkemedel.